- 서울대병원 약물안전센터, 중증피부이상반응 전국 현황 분석 주도 - 주요 원인은 알로푸리놀, 카르바마제핀, 반코마이신, 항결핵제 등 최근 서울대병원 약물안전센터는 대한천식알레르기학회의 약물연구회와 함께 대규모 한국인 중증피부이상반응 컨소시엄(KoSCAR, 책임연구자 알레르기내과 강혜련 교수)을 주도해 약물에 의한 중증피부이상반응(SCAR)의 발생 현황 및 위험도 분석 연구 결과를 27일 발표했다. 이번 연구는 한국인의 중증피부이상반응의 현황을 파악한 데 의의가 있으며 향후 국내뿐 아니라 아시아 지역의 관련 분야 진료를 개선하는 데 활용될 것으로 기대된다. 한국인 중증피부이상반응 컨소시엄은 국내 34개의 3차 병원이 참여한 대규모 연구팀으로 2010년부터 2015년까지 국내에서 발생한 중증피부이상반응 환자 745명에 대한 원인 약물과 경과 등을 분석했다. 이번 연구는 단일국가로서는 세계 최대 규모이다. 분석 결과, 한국에서 중증피부이상반응의 주요 원인 약물은 통풍 치료제인 알로푸리놀(14%)과 항경련제인 카르바마제핀(9.5%), 이 밖에 반코마이신(4.7%), 항결핵제(6.3%)였다. 일부 약물은 원인 약물에 따라 발현하는 임상 양상에 상당한 차이가 있음이 보고됐다. 중증피부이상반응으로 인한 사망률은 6.6%였으며, 사망의 90%가 2개월 이내 발생하여 정확한 진단과 치료 등 초기대응 체계를 제대로 갖추는 것이 무엇보다도 중요함을 시사했다. 중증피부이상반응은 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN), 호산구증가증 및 전신증상(DRESS)과 같이 광범위한 피부발진, 물집, 점막 손상이 나타나거나 화상처럼 피부가 벗겨지는 심한 경우의 약물 부작용이다. 한국의약품안전관리원 자료에 따르면 100만 명에 1~2명꼴로 발생하지만 심할 경우 실명, 만성 피부염, 자가면역질환 등 심각한 후유증을 초래하며 사망에 이를 수도 있다. 이 질환은 발생 자체가 드물고, 약을 복용한 후 수주에서 수개월 후 증상이 발생하기도 해 진단 자체가 어렵다 보니 전 세계적으로도 대규모 연구가 거의 없다. 특히 질환 발병에 인종적 특성이 기여하기 때문에 나라별 발생 현황과 특징에 관한 자료를 확보하는 것이 필요하다. 희귀질환이니 만큼 다기관, 다국가 협력연구가 필요하다. 전 세계적으로도 유럽 중심의 RegiSCAR 데이터베이스가 유일하였는데, 이번에 한국인 대규모 자료를 구축해 앞으로 활발한 국제협력이 기대된다. 강동윤 교수(약물안전센터)는 이번 연구를 통해 한국인 중증피부이상반응의 원인, 양상, 예후 등을 확인할 수 있었다며 한국인에서 중증피부이상반응을 일으키는 주요 약제를 복용하는 환자에게 초기 약물 처방 시 각별한 주의를 기울여야 하며, 환자 발생을 상시 모니터링할 수 있는 실시간 감시체계와 대응 체계를 통한 안전망 구축이 필요하다고 강조했다. 이번 연구 결과는 국제학술지인 알레르기임상면역학저널(The Journal of Allergy and Clinical Immunology:In Practice)에 9월호에 발표됐다.

Rituximab 투약 후 발생한 지연성 과민반응 사례[ 증례 #3] 본 환자는 만성 B형 간염으로 (2018-08-28)부터 Baraclude(Entecavir) 복용 중입니다. 약물유해반응에 대한 과거력은 없었습니다. 다결절 간세포암으로 내원 1달 전 간동맥 화학색전술(TACE) 1차 시행하였습니다. 가족력 약물유해반응에 대한 가족력은 없었다. 진찰 및 검사소견 2P25 Ceftriaxone AST 결과 음성임을 확인하였으며, 3P11 Ceftriaxone 2g 2/3가량 투여 했을 때 복부 두드러기 나타나 투약 중단하였다. 조치 항히스타민제 투약 후 두드러기 증상 감소되었다. 경과 퀴놀론계 항생제인 Moxifloxacin으로 항생제 변경하여 유해반응 재발없이 투약 종료함 유해반응평가 본 환자는 약물 투여 중 두드러기 증상이 나타나 약물 투여를 중단했으므로 중등증의 유해반응으로 평가하였다. 알레르기 반응이 나타난 환자에게 반복하여 해당 성분의 약물을 투여하면 아나필락시스 등 생명에 위협을 가하는 증상으로 발전할 수 있다. 위중도는 환자에게 발생한 복부 두드러기 증상이 환자의 생명에 위협을 가하거나 입원기간을 연장하여 치료가 필요한 정도의 증상이 아니므로 심각하지 않은 유해반응으로 평가하였으며, 병리기전 상 TypeB_Drug Allergy 의 가능성이 높다. Ceftriaxone 투여 중 발생한 두드러기 증상으로 약물 투여와 증상 발현 사이에 시간적 인과성이 존재한다. Ceftriaxone 투약 시 0.01-0.1% 미만의 빈도로 두드러기 등의 피부반응이 나타날 수 있다고 보고된 바 있다. 증상 발현 당시 투약 중인 다른 약물이 없었으며, 투약 중단 이후 증상이 호전된 점을 감안하였을 때 해당약물에 의한 약물유해반응일 가능성이 높다. 향후 항생제 처방 시 비 beta-lactam계열 약물을 처방하고, eta-lactam계열의 항생제 처방이 반드시 필요하다면 Ceftriaxone과 같은 R1 Side chain을 가진 Cefepime, Cefotaxime, Ceftizoxime, Cefuroxime을 피해 상이한 side chain을 가진 약물을 처방할 것을 권고하였다. 또한 약물 투여 전 항생제 피부반응 검사를 통해 해당 항생제에 약물 알레르기가 없는지 반드시 확인하기를 권고하였다. 유해반응정보 Ceftriaxone 은 항생제로서 국내에서는 Nelaxone, Gomcephin, Trisone Kit 등의 상품명으로 판매되며 , 보통 성인에서 하루 1-2g 을 근육주사 또는 정맥주사로 투여한다 . 하루 최대 용량은 4g 으로 투약 전 반드시 항생제 피부반응검사를 통해 해당 항생제에 약물 알레르기가 없는지 확인해야 한다 . Ceftriaxone 은 3 세대 세팔로스포린계열 약제로서 그람 양성균 , 그람 음성균 모두에 사용할 수 있으며 특히 그람음성균에 작용이 뛰어나다 . 또한 본 약제는 혈장 단백질에 광범위하게 (83-96%) 작용하며 , 반감기가 8 시간 정도로 매우 길다는 특징이 있다 . Ceftriaxone 은 하나 이상의 페니실린 결합 단백질에 결합하여 활발히 분열하는 세균의 세포벽 합성을 억제한다 . 페니실린 결합 단백질은 세균의 세포막과 관련되어 있으며 세포벽 합성을 돕는 것으로 알려져 있다 . 또한 Penicillin 과 Cephalosporine 같은 beta-lactam 계열의 항생제들은 세포 분열과 관련된 효소인 뮤린 하이드로라제 (murein hydrolase) 억제제의 활성을 저해함으로써 세균의 세포벽을 파괴한다 . 베타 락탐 계열 항생제 알레르기는 즉시형과 지연형으로 구분할 수 있으며 전체 인구의 1-10%, 입원한 환자의 20% 에서까지 나타날 수 있다 . 전체 항생제 알레르기를 경험한 사람 중 10-20% 만이 항생제 피부반응 검사 시 양성 반응이 나왔는데 , 이는 항생제 피부반응 검사가 피부에 페니실린에 특이적인 반응을 보이는 IgE 가 있는지 탐지하여 IgE 와 관련된 반응이 일어날 가능성을 예측하는 검사이기 때문이다 . IgE 와 관련된 알레르기 반응은 즉시형 반응으로 아니필락시스 , 저혈압 , 혈관확장 , 기관지경련 혈관부종 , 가려움증 , 장관부종 , 심혈관 허탈 등의 증상이 나타날 수 있다 . 투여 후 수 분에서 수 시간 이내에 증상이 나타난다 . 지연형 반응은 T 세포와 관련되어 있으며 열 , 관절통 , 근육통 , 가려움증 , 빈혈 , 혈소판 감소증 , 혈관염 등의 증상이 나타날 수 있다 . 지연형 반응은 투여 후 7-10 일 이내에 증상이 나타난다 . 국내 허가사항에 알려진 유해반응 정보 신체기관 흔하게 (1-10%) 흔하지 않게 (0.1-1%) 드물게 (0.01-0.1%) 감염 및 침습 생식기진균감염 위막성대장염 혈액 및 림프계 호산구증가증 , 백혈구감소증 과립구감소증 , 빈혈 , 응고병 신경계 두통 , 어지러움 호흡기계 기관지연축 위장관계 설사 , 묽은변 오심 , 구토 간담도계 간효소증가 피부 발진 가려움증 두드러기 신장 혈뇨 , 당뇨 전신 , 투여부위 정맥염 , 주사부위통증 , 발열 부종 , 오한 반응 정보 는 다음과 같다 . 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었다 . ( 다만 , 해당성분과 신체기관 이상반응 위장관계 췌장염 , 구내염 , 설염 혈액 무과립구증 피부 급성전신발진농포증 (AGEP), 중증피부이상반응 (SJS/TEN) 신경계 경련 감염 균교대증 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다 .) Micromedex 에 알려진 유해반응 정보는 다음과 같다 . 2% 미만의 빈도로 발진이 발생할 수 있다 . 임상시험 중 1.7% 환자에게서 발진 반응이 나타났으며 , 피부 발진은 안정성 시험에서 약물투여를 중단한 가장 빈번한 원인이었다 . 2.7-3.3% 의 빈도로 과민반응이 나타날 수 있다 . 아나필락시스 , 발진 , 가려움증을 포함한 과민반응이 나타날 수 있으므로 약물 투여 전 과거 Ceftriaxone 을 포함한 다른 Cephalosporin 계열 약물 , Penicllin 계열 약물에 과민반응이 발생한 적이 없는지 반드시 확인해야 한다 . Penicillin 계열에 과민반응이 있었던 환자는 이 약물과 교차반응을 일으킬 가능성이 있으므로 주의해야 한다 . 이 약물 복용 후 가 신체기관 발현빈도 이상반응 피부 5-17% 주입부위 경화 , 열감 , 긴장 소화기계 2.7-5.6% 설사 혈액 호중구 증가 (6%), 혈소판 증가증 (5.1%) 장 흔하게 보고된 부작용은 다음과 같다 . 참고문헌 1. Stoeckel K: Pharmacokinetics of Rocephin(R), a highly active new cephalosporin with an exceptionally long biological half-life. Chemotherapy 1981; 27(suppl):42-46. 2. Neu HC: The new beta-lactamase-stable cephalosporins. Ann Intern Med 1982; 97:408-419. 3. Cadoz M, Denis F, Felix H, et al: Treatment of purulent meningitis with a new cephalosporin--Rocephin(R) (13-9904): clinical, bacteriological and pharmacological observations in 24 cases. Chemotherapy 1981; 27(suppl 1):57-61. 4. Gilman AG, Goodman LS, Rall TW, et alGilman AG, Goodman LS, Rall TW, et al (Eds): Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th. Macmillan Publishing Co, New York, NY, 1985. 5. AMA Council on DrugsAMA Council on Drugs: AMA Drug Evaluations, 6th. American Medical Association, Chicago, IL, 1986. Product Information: ROCEPHIN powder for injection, ceftriaxone sodium powder for injection. Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ, 2007. 6. Product Information: ROCEPHIN(R) IV, IM injection, ceftriaxone sodium IV, IM injection. Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2009. Moskovitz BL: Clinical adverse effects during ceftriaxone therapy. Am J Med 1984; 77(suppl C):84-88. 7. Sacco KA, Bates A, Brigham TJ, et al: Clinical outcomes following inpatient penicillin allergy testing: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017; 72(9):1288-1296. 8. Nasr I, Chua I, Alam S, et al: Penicillin allergy diagnosis and desensitization. Br J Hosp Med (Lond) 2014; 75(7):C98-100, C102. 9. Esposito S, Castellazzi L, Tagliabue C, et al: Allergy to antibiotics in children: an overestimated problem. Int J Antimicrob Agents 2016; 48(4):361-366.