Metoclopramide 투약 후 발생한 좌불안석증 사례 [ 증례#6] 증례5 정보 79세 남자 병력 폐암 환자로 항암치료 받는 환자이며, 항암치료 전 전처치 시행 위하여 Metoclopramide 투약 후 좌불안석 증상 발현되어 약물유해반응이 의심되어 신고하였다 과거력 폐암으로 항암지료 중 가족력 약물유해반응 가족력은 없었다. 진찰 및 검사소견 폐암 4차 항암치료 위해 전처치로 항히스타민제인 Chlorpheniramin maleate와 진경제인 Metoclopramide를 생리식염수와 혼합하여 투약하고 약 1시간 30분 후 불안함을 나타내며 사지를 계속하여 움직이고, 일어나 돌아다니려 하는 등의 좌불안석 증상 발현되었다. 조치 증상 발생 후 50분까지 환자 진정되지 않아 신경안정제인 ativan 투약하였다 신경안정제 투약 30분 후 좌불안석 증상 진정되었으며, 이 후 문제없이 항암치료 완료하였다. 유해반응평가 본 환자에서 발생한 유해반응의 중증도는 일상의 활동 및 기질환의 치료를 방해하여 중등증으로 평가하였으며, 즉각적인 생명의 위협 등 심각한 유해사례에 해당하지는 않았고, 병리기전은 Type A side effect 로 평가하였다. 평가의견 Metoclopramide 투약 1시간 30분 후 나타난 유해반응으로 약물투여와 증상발현 사이의 인과성이 존재한다. 국내 보고에 따르면 Metoclopramide 투약 시 드물게 (0.01-0.1% 미만) 추체외로증상이 나타날 수 있다고 보고된 바 있으며, 외국 보고에 의하면 불안정증의 발생율은 20-25%로 보고되었다. 또한 함께 투여하였던 Chlorpheniramin maleate(항히스타민제) 약제는 추체외로 증상이 나타났다는 보고가 없으며, 환자의 기저질환에 의한 증상 발현의 가능성은 낮은 것으로 평가되었다. 환자는 과거 Metoclopramide 를 사용하였던 과거력이 없었고, 재투약 역시 이루어지지 않았으나, 종합적으로 Metoclopramide에 의한 유해반응으로 발생한 증상일 가능성이 높은 것으로 판단하였다. 향후조치 본 환자는 향후 Metoclopramide 사용 시 좌불안석 증상 재발 가능성이 높으므로, 재투약 시 주의를 요하며, 재발현 시 즉시 투약을 중단하여야 한다. Metoclopramide 신경학적 유해반응 정보 Metoc lopramide에 의한 좌불안석증은, 일반적으로 사용 뒤 환자가 불안과 흥분을 보이고 팔과 다리를 꼬았다 풀었다하며, 정맥주사선을 제거하려 하고, 돌아다니려 하는 등의 증상으로 나타난다. 즉각적인 안정제 투약 후 진정된 사례 등이 보고된 바 있다. 약인성 좌불안석증은 종종 진단하기가 어렵고 다양한 등급의 심각성을 나타낼 수 있다. 가장 흔한 악화인자로는 항정신성 신경이완제 또는 벤조디아제핀 금단 증후군과 같은 신체적 중독이 있다. Metoclopramide는 부분적으로 시냅스전 도파민 수용체를 차단하여 뇌와 척수의 주요 부분에서 이차적인 아드레날린 과잉반응을 일으키며 이것이 약인성 좌불안석증의 기전일 가능성이 제기되고 있다. Metoclopramide는 많은 보고에서 정좌불능증과 연관되어 있으며 약물의 정맥주사 투여 후 불안정증의 발생률은 20-25 %이다. 약인성 좌불안석증의 진단은 대부분 임상 적이고, 이 환자들이 다른 방식으로 나타날 수 있고, 다른 임상 증후군으로 보이거나, 수술 전 투약으로 증상이 가려 질 수 있기 때문에, 진단을 내릴 때 관련 실험실 검사가 없다. 이 진단이 나타나면 metoclopramide은 즉시 투약중단 되어야 한다. 벤조디아제핀, β- 차단제, α2- 길항제, 아편 제 및 항콜린 제는 모두 좌불안석증을 치료하는 데 사용할 수 있으며, 특히 벤조디아제핀은 증상 완화에 더 효과적이지만 진정 작용이 과하게 나타날 수 있다. 주의: 이 약의 투여에 의해 간뇌의 내분비기능이상(프로락틴치 증상), 추체외로 증상 등의 부작용이 나타날 수 있으므로 유효성과 안전성을 충분히 고려한 후 투여해야 한다. 신경학적 장애에서 특히 어린이와 젊은 성인 및/또는 고용량 사용시 추체외로장애가 발생할 수 있다. 이러한 반응들은 일반적으로 치료 시작 시 발생하고 단회 투여 시에도 발생할 수 있다. 추체외로 증상이 나타났을 때 Metoclopramide 를 즉시 중단해야 한다. 이러한 효과는 일반적으로 치료 중단 후 완전하게 가역적이나, 증상 치료가 필요할 수 있다. (소아의 경우 벤조디아제핀 및/또는 성인의 경우 항콜린성 항파킨슨병제제) 비록 구토 및 용량투여를 거부했더라도 과량투여를 피하기 위하여 각각의 Metoclopramide 투여 간 시간간격은 적어도 6시간이어야 한다. Metoclopramide 치료를 연장하였을 때 특히 노인에서 잠재적으로 비가역적인 지연성이상운동증이 발생할 수 있다. 지연성이상운동증 위험성 때문에 치료는 3개월을 초과해서는 안 된다. 지연성이상운동증에 대한 임상적 징후가 나타날 경우 치료를 중단해야 한다. 신경이완악성증후군은 Metoclopramide 와 신경이완제 병용투여 뿐만 아니라 Metoclopramide 단독투여에서도 보고되었다. 신경이완 악성증후군 증상이 나타났을 때 Metoclopramide 는 즉시 중단해야 하며 적절한 치료를 시작해야 한다. 기존 신경학적 상태가 있는 환자 및 다른 중추작용약으로 치료받고 있는 환자들은 특수치료를 받아야 한다. Metoclopramide 는 파킨슨병 증상 또한 악화시킬 수 있다. • 국내에 알려진 신경학적 유해반응 정보 ① 추체외로 증상에서 드물게 수지진전, 근경직, 경․안부의 연축, 안구회전발작, 초조감 등의 증상이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다. 또한 이러한 증상이 심한 경우에는 항파킨슨제 투여 등의 적절한 처치를 한다. 장기투여에 의해서 드물게 입주위 등의 불수의 운동이 나타나고 투여 중지 후에도 지속되는 경우가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 항암제 투여로 인한 구토증상의 억제목적으로 1일 체중 kg당 1-2mg을 투여한 30-35세의 성인환자의 2%에서 추체외로증상이 나타났으며 예방을 위해서 디펜 히드라민을 투여받지 못한 환자의 25%에서 이러한 증상이 나타났다. 가장 자주 나타나는 지발성 운동장애는 혀, 얼굴, 입 또는 턱의 불수의 운동과 중추 및 말초의 불수의 운동이 특징이다. 이 운동은 외형상 무도병의 증상과 같다. 정좌불능은 정좌, 보행의 불능 뿐 아니라 불안, 동요, 신경과민, 불면증의 감정 등도 나타난다. 이러한 증상들은 용량을 감소시키면 사라진다. ② 말린증후군(악성신경마비 증후군)에서 운동마비, 심한 근육강직, 연하곤란, 실어증, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 더불어 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구 증가, 혈청 CPK치 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다. • Micromedex에 알려진 신경학적 유해반응 정보 일반적으로 좌불안석, 전신무력, 무도병, 어지러움, 근육긴장이상, 추체외로병, 두통(4.2-5.2%), 근간대경련, 입청장인두, 파킨슨, 불면(경구 2.1%, 정맥 70%) 등이 있으며, 중증으로 신경이완악성증후군, 지연이상운동 등이 있다. 참고문헌 1. https://www.drug info.co.kr/ 2. https://www.micromedexsolutions.com 3. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012 Oct-Dec; 28(4): 548–549. 4. Sachdev P, Kruk J. Clinical characteristics and predisposing factors in acute drug-induced akathisia. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:963–74. 5. Miller LG, Jankovic J. Metoclopramide - induced movement disorders. Arch Inter Med. 1989;149:2486–92. 6. Kris MG, Tyson LB, Gralla RJ, et al: Extrapyramidal reactions with high-dose metoclopramide (letter). N Engl J Med 1983; 309:433-434. 7. Wandless I, Evans JG, & Jackson M: Fever associated with metoclopramide-induced dystonia. Lancet 1980; 1:1255-1256. 8. Kris MG, Tyson LB, Gralla RJ, et al: Extrapyramidal reactions with high-dose metoclopramide (letter). N Engl J Med 1983; 309:433-434 .