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• 이상건( 李相建 / Lee, Sang Kun ) [신경과]

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[병원뉴스]서울대병원, 뇌전증 치료제 토피라메이트 최적 혈중농도 제시

- 세계뇌전증연맹, 혈중농도 5~20㎎/L 권고...연구 결과 4㎎/L만으로 항경련 효과 있어- 실조증 예방 위해 6.5㎎/L 이하 사용...치료 효과 불충분 시 증량보다 새로운 항경련제 추가 권장 뇌전증 치료제 토피라메이트가 4㎎/L의 혈중농도만으로 충분한 치료 효과가 있다는 사실이 확인됐다. 이는 세계뇌전증연맹 권고농도보다 최대 5분의 1 낮은 수치다. 특히 혈중농도가 6.5㎎/L 이상일 경우 부작용 위험이 증가하는 것으로 나타나, 토피라메이트만으로 뇌전증 치료 효과가 불충분하면 약제를 증량하기보다 다른 항경련제를 병용하는 것이 적절할 것으로 보인다. 서울대병원 신경과 주건이상건 교수(1저자 이설아 전공의, 김현철 박사과정, 장윤혁 임상강사) 및 임상약리학과 장인진유경상 교수 공동 연구팀이 2017~2022년 서울대병원에 방문한 389명의 뇌전증 환자를 대상으로 토피라메이트의 적정 혈중농도를 분석한 결과를 21일 발표했다. 뇌전증은 원인 없는 발작(경련)이 반복적으로 발생하는 질환이다. 세계적으로 약 5천만명, 국내에서는 약 36만명의 환자가 있는 것으로 추정된다. 보편적인 치료법은 항경련제를 복용하는 것이다. 토피라메이트는 1996년 FDA 승인된 이래 현재까지 널리 사용되는 2세대 항경련제다. 고용량을 복용하면 인지기능저하, 어지럼증, 체중감소, 실조증 등 부작용이 생길 수 있어 사용 시 뇌전증 전문가의 진료를 받아야 한다. 세계뇌전증연맹은 뇌전증 치료를 위한 토피라메이트 혈중농도를 5~20㎎/L로 권고하는데, 권고에 맞춰 사용해도 부작용을 호소하는 환자가 많아 적정 혈중농도에 대한 연구가 필요했다. 연구팀은 토피라메이트를 처방받은 뇌전증 환자 389명을 대상으로 토피라메이트 혈중농도와 항경련 효과의 연관성을 분석했다. [그래프] 토피라메이트 혈중농도에 따른 항경련 효과 및 부작용 확률. 토피라메이트의 뇌전증 치료 효과는 적은 혈중농도에서 이미 충분했던 반면, 실조증 부작용 발생 위험은 혈중농도 증가에 따라 함께 증가했다. 그 결과, 전체의 94.4%(371명)에서 경련 증상이 절반 이상 감소했다. 이처럼 충분한 항경련 효과를 보인 환자들의 토피라메이트 평균 혈중농도는 4㎎/L였다. 즉 토피라메이트 기존 권고농도(5~20㎎/L)의 5분의 1 수준인 4㎎/L만으로도 충분한 경련 조절 효과를 얻을 수 있었다. 따라서 무리한 증량은 불필요하다고 연구팀은 강조했다. 반면 토피라메이트 혈중농도가 6.5㎎/L 이상일 경우 실조증(ataxia) 부작용 발생 위험이 통계적으로 유의미하게 증가했다. 실조증은 신체 부위 간 상호작용 장애로 인해 동작이 서투르고 섬세한 움직임을 할 수 없는 신경학적 증상이다. 추가로 연구팀은 토피라메이트 단일 약제만 처방받고 충분한 항경련 효과를 보인 환자를 무경련군(39명)과 견딜 수 있는 수준의 잔여 경련이 있는 내약성 경련군(13명)으로 나누어 2023년 4월까지 추적 관찰했다. 그 결과, 무경련군 및 내약성 경련군에서 약 7.5년 이내에 3개 이상의 항경련제를 처방받는 환자 비율은 각각 7.7%, 54.8%로, 내약성 경련군이 크게 높았다. 내약성 경련군은 약물 저항성이 큰 난치성 뇌전증으로 발전할 가능성이 높다는 것이 연구팀의 설명이다. 연구팀은 혈중농도 4㎎/L로 조절되지 않는 뇌전증 환자의 경우, 토피라메이트를 증량시키기보다 새로운 뇌전증 약제를 추가하는 것이 더 효과적으로 경련을 조절할 수 있다고 강조했다. 주건 교수(신경과)는 이번 연구를 통해 많은 뇌전증 환자가 사용하고 있는 토피라메이트 약제의 무리한 증량의 불필요함을 확인했다며 토피라메이트를 혈중농도 6.5㎎/L 미만으로 사용 시 부작용을 줄일 수 있다는 사실은 향후 새로운 뇌전증 진료 지침으로 활용될 수 있을 것이라고 말했다. 한편, 이번 연구는 미국신경과학회 임상 및 중개신경학회지(Annals of Clinical and Translational Neurology) 최신호에 게재되었다. [사진 왼쪽부터] 신경과 이상건주건 교수, 임상약리학과 장인진유경상 교수

서울대학교병원 > 병원소개 > 병원소식 > 병원뉴스

정확도 : 99% 2023.12.22

[병원뉴스]뇌전증 약물 라코사마이드 혈중농도, 유전적 다형성과 관련있다

- 라코사마이드 혈중농도 따라 약물 부작용 발생률 및 뇌전증 치료 효과 차이 있어- 약물대사효소 유전적 다형성, 라코사마이드 혈중농도와 밀접한 연관성 가져- 향후 환자 맞춤형 뇌전증 치료법 플랫폼개발 초석 될 것으로 기대 [사진 왼쪽부터] 신경과 이상건, 주건, 입원의학센터 안선재 교수 최근 3세대 뇌전증 치료 약물 라코사마이드의 혈중농도와 약물 대사에 관여하는 효소 CYP2C19의 유전적 다형성(genetic polymorphism)이 서로 연관이 있다는 사실이 밝혀졌다. 유전적 다형성은 동일한 생물 집단 내에서도 불연속적인 유전적 변이가 존재하는 것으로, 개인별 유전형을 고려하면 뇌전증 치료 약물 처방에 있어 환자별 최적 혈중 약물 농도 범위를 제시할 수 있다. 서울대병원 신경과 이상건주건, 입원의학센터 안선재 교수팀이 2018년 1월부터 2021년 1월까지 국내 뇌전증 환자 115명을 대상으로 혈중 라코사마이드 농도와 약물대사효소의 유전적 다형성의 연관성을 분석한 연구결과를 23일 발표했다. 라코사마이드(LCM)는 과흥분성 신경막의 안정화를 도와주는 3세대 항경련제다. 주로 전신 강직성 발작이나 간질을 치료하는 데 사용된다. 투여된 이 약물의 60%는 여러 CYP효소에 의해 대사된다. 하지만 현재까지 CYP효소의 유전적 다형성이 라코사마이드 혈중 농도에 어떤 영향을 미치는지에 대한 임상 연구는 없었다. 이에 연구팀은 약물대사에 관여하는 효소인 CYP2C19의 유전적 다형성이 라코마사이드 혈중 농도에 미치는 영향을 확인하기 위해 라코마사이드를 1개월 이상 용량 변경 없이 복용한 115명 뇌전증 환자의 혈액 샘플을 채취했다. 이후 단일 염기 다형성 분석(SNP: Single Nucleotide Polymorphisms)을 진행했다. CYP2C19의 유전형에 따라 환자들은 ▲신속대사형(EM) ▲중간대사형(IM) ▲지연대사형(PM)의 세 가지 표현형 그룹으로 분류됐다. 연구 결과, 라코사마이드 대사율을 나타내는 혈중농도/약물용량 비율(C/D ratio)은 CYP2C19의 유전형에 따라 유의한 차이를 보였다. [Figure1] CYP2C19 유전형에 따른 혈중농도/약물용량 비율 혈중농도/약물용량 비율은 신속대사형 그룹에 비해 중간대사형 그룹에서 약 13%, 지연대사형 그룹에서 약 39% 더 높았다. 이는 같은 약물 용량을 처방하더라도 지연대사형 환자에서는 신속대사형이나 중간대사형 환자보다 훨씬 큰 혈중 약물 농도가 나타나는 것을 의미한다. 연구팀은 약물의 효과성 및 부작용 발생과 라코사마이드의 혈중 농도의 상관관계에 대해서도 함께 확인했다. [Figure2] 평균 혈중 라코사마이드 농도는 효과가 없는 그룹(Ineffective)에서 유의하게 낮았다. 또한 부작용 그룹(Adverse Events)에서 유의하게 높았다. 약물 투여 후 발작이 감소한 라코사마이드 효과 군에서는 발작이 조절되지 않는 비효과 군에 비해 라코사마이드 혈중 농도가 약간 더 높았다. 이러한 결과는 라코사마이드의 효능이 혈중 농도와 관련이 있음을 보여준다. 또한 약물 부작용이 발생한 환자군에서는 부작용 없는 환자군에 비해 혈중 약물 농도가 상대적으로 높았다. 이는 혈중 라코사마이드 수치가 부작용의 발생과 밀접한 연관이 있다는 것을 나타낸다. 라코사마이드의 용량과 효능 및 부작용 확률의 관계를 살펴보면, 약 80%의 환자가 라코사마이드 6㎍/㎖ 이상의 혈중 농도에서 임상 효능을 보였고 10㎍/㎖를 초과하면 90% 이상의 환자에서 효과적이었다. 반면, 라코사마이드 혈중 농도가 14㎍/㎖ 이하일 때 약 50%의 확률로 부작용이 발생할 수 있으며 부작용 확률이 20% 미만으로 줄이려면 혈중 농도가 9㎍/㎖ 미만이어야 한다. [Figure3] 라코사마이드(LCM)의 용량-반응 관계 연구팀은 위와 같은 연구결과를 바탕으로 한국인 뇌전증 환자에서 낮은 부작용 발생률과 높은 뇌전증 치료 효과를 기대할 수 있는 최적의 라코사마이드 혈중 약물 농도 범위를 6~9㎍/㎖로 제시했다. 특히 CYP2C19 지연대사형(PM) 환자는 신속대사형(EM) 환자에 비해 제안 범위 내에서 약 40% 낮은 용량을 처방하는 것이 적절하다고 연구팀은 강조했다. 이상건 교수는 본 연구팀은 그동안 라모트리진, 토피라메이트, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페람파넬 등 여러 뇌전증 약물의 부작용 발생과 관련된 연구를 진행해왔다며 이번 연구를 통해 약물의 혈중 농도에 관여하는 요소들을 확인했다는 점이 의미가 크다고 말했다. 이어 연구 결과는 미래의학이 지향하는 환자 맞춤형 뇌전증 치료법을 개발할 수 있는 초석이 될 것으로 기대한다고 덧붙였다. 한편 이번 연구 결과는 뇌전증 분야 전문 학술지 에필렙시아(Epilepsia) 최근호에 게재됐다.

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정확도 : 99% 2022.09.26

[병원뉴스]뇌전증 환자의 우울·불안, 체내 염증반응과 관련 있다

- 체내 염증반응, 뇌전증 환자의 발작 및 정신증상과 연관된 것으로 밝혀져- 뇌전증 환자, CCL2 사이토카인우울...CCL5 사이토카인불안 뇌전증의 대표적 동반질환인 정신증상에 영향을 미치는 요인이 밝혀졌다. 뇌전증 환자의 체내 염증반응 수준이 변화하면 우울증불안장애 등 정신증상이 심해질 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 서울대병원 신경과 이상건박경일주건 교수, 단국대병원 신혜림 교수 공동 연구팀은 2019년 7월부터 2020년 12월까지 뇌전증 환자 134명을 대상으로 체내 염증반응과 정신증상의 연관성에 대해 연구한 결과를 20일 밝혔다. 뇌전증은 원인 없는 발작이 반복적으로 발생하는 질환으로 외상, 뇌졸중 등 뇌손상으로 인해 발병한다. 염증반응 역시 뇌전증 발병에 관여한다고 기존 연구를 통해 알려진 바 있다. 뇌전증이 있으면 정상인에 비해 우울증불안장애와 같은 정신증상이 나타날 확률이 높다. 실제로 뇌전증 환자 5명 중 1명이 정신증상을 앓는 것으로 알려졌다. 그러나 뇌전증 환자에게 정신증상이 나타나는 기전에 대해 알려진 바가 드물어 추가연구가 필요했다. 이에 연구팀은 뇌전증 및 발작 증상이 체내 염증반응과 상관관계가 있다는 사실에 착안하여 염증반응이 뇌전증 환자의 정신증상에도 영향을 미치는지 확인하기 위한 연구를 진행했다. 연구팀은 먼저 비디오뇌파검사를 위해 입원한 뇌전증 환자 134명의 사이토카인(IL-1, IL-2, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5) 수치를 측정했다. 이들은 모두 체내 분비량이 늘어날수록 염증 수준을 증가시키는 전염증성 사이토카인에 해당한다. 또한, 연구팀은 병원 불안-우울 척도(HAD), 신경정신행동검사-간편형(NPI-Q), 뇌전증 삶의 질 척도(QOLIE-31)라는 3개의 설문지를 활용해 환자의 정신증상 여부를 확인했다. (왼쪽) CCL2 사이토카인 수치가 높은 그룹은 낮은 그룹보다 우울 점수가 유의미하게 낮았다. (오른쪽) CCL5 사이토카인 수치가 높은 그룹은 낮은 그룹보다 불안 점수가 높았다. 분석 결과, CCL2 사이토카인 수치가 높은 환자에서는 우울 점수(NPI-Q)가 더 높았다. 반면, 불안 점수(HADS-A)는 CCL5 사이토카인 수치가 낮은 환자에서 더 높은 것으로 나타났다. 그 외의 사이토카인 수치는 응답 결과와 유의미한 연관성이 없었다. 이를 토대로 연구팀은 염증반응의 과도한 증가 또는 억제가 뇌전증 환자의 정신증상을 발생시키거나 악화시킬 수 있음을 확인했다. 한편, 연구팀은 관찰 기간 동안 발작을 일으킨 뇌전증 환자 12명만을 대상으로 사이토카인 수치 변화 여부를 측정했다. 그 결과, 환자에게 불규칙한 쇼크성 발작인 전신강직대발작이 일어난 경우 발작 이전에 비해 사이토카인 IL-2IL-6 수치가 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이번 연구는 체내 염증반응이 뇌전증 환자의 정신증상 발생에 관여함을 확인했다는 점에서 의미가 크다고 연구팀은 강조했다. 신경과 이상건 교수는 뇌전증 환자에게 흔히 발생하는 정신증상은 뇌전증 치료에 악영향을 끼친다며 이번 연구로 뇌전증과 정신증상이 체내 염증반응이라는 공통된 기전을 공유할 가능성을 확인함으로써 새로운 뇌전증 치료법을 찾을 것으로 기대한다고 말했다. 한편, 이번 연구는 학술지 네이처의 자매지 사이언티픽 리포트(Scientific Reports)에 게재됐다. [사진 왼쪽부터] 신경과 이상건, 주건, 박경일 교수

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정확도 : 99% 2022.05.20

[병원뉴스]신종 자가면역뇌염 발병 원인 밝혀

신종 자가면역뇌염 발병 원인 밝혀서울대병원 연구팀, 항LGI1 뇌염 일으키는 유전자형 찾아내기억상실이나 뇌전증 발작과 같은 심각한 뇌기능 손실을 일으키는 자가면역뇌염의 새로운 원인이 발견됐다. [자가면역뇌염] 자가면역뇌염은 기억소실, 뇌전증 발작, 이상행동, 의식저하 등 증상이 수일, 수주에 걸쳐 진행되는 질환으로, 건강하던 사람이 갑자기 뇌기능이 소실되면서 심한 경우 중환자실 치료까지 필요한 중증 뇌질환이다. 세균, 박테리아 방어 역할을 하는 면역세포가 제어를 잃고 항체 등을 통해 뇌를 공격하여 발생하기 때문에 자가면역뇌염이라고 한다. 자가면역뇌염은 일본뇌염 등으로 알려진 바이러스 뇌염보다 더 많이 발생하며, 세계적으로 급증하고 있다. 항LGI1, 항NMDA수용체 항체에 의한 뇌염이 대표적이며, 그 외에도 20여 가지 이상의 원인 항체가 알려져 있고, 항체가 아직 밝혀지지 않은 환자도 전체의 40%에 이른다. 과거에 원인을 모르는 뇌질환으로 분류된 환자가 진단기술 개발로 자가면역뇌염으로 확진되고 있다. 국내에도 2012년 진단기술이 도입된 후 확진 환자가 급증하고 있다. 자가면역뇌염은 치료가 가능한 뇌염이라는 점에서 정확한 진단이 중요하다. 항LGI1 뇌염의 약 5-10%, 그리고 항NMDA수용체 뇌염의 약 40%에서 종양이 발견돼 종양이 항체 발생과 자가면역 반응을 유발하는 원인으로 알려졌으나 그 외 종양이 없는 자가면역뇌염에서는 항체가 발생하는 근본적인 기전이 알려지지 않았다. 서울대병원 신경과 주건, 이상건 교수팀(이순태 교수, 김태준 임상강사)은 뇌염 환자들을 대상으로 사람백혈구항원 유전자를 분석한 결과, 항LGI1 뇌염 환자 중 약 91%에서 동일한 유전자형이 확인됐다고 11일 밝혔다.연구팀은 자가면역뇌염의 다수를 차지하는 항LGI1 및 항NMDA수용체 뇌염 환자의 사람백혈구항원 유전자를 분석했다. 그 결과 항LGI1 뇌염 환자 11명 중 10명의 환자가 모두 동일한 유전자형(HLA-DRB1*07:01 ~ DQB1*02:02)을 갖고 있음을 확인했다. 환자 91%가 갖고 있는 이 특정 유전자형은 일반 한국인의 12%가 보유하고 있다. 그리고 3차원 구조를 분석한 결과, 이 특정 사람백혈구항원은 뇌에 있는 취약한 단백질인 LGI1을 인식해 공격하는 것으로 나타났다. 사람백혈구항원인 HLA는 면역반응을 개시하는 역할을 하는 유전자다. 인체 외부 또는 내부에서 유래한 물질을 사람백혈구항원이 면역세포에 제시함으로써 면역반응 시작에 중요한 역할을 한다. 수십 종의 종류가 있어 혈액형보다 상세하게 그 사람을 구분해줄 수 있기 때문에 “유전자 지문”으로 불리며, 장기이식에서 제공자와 수용자의 사람백혈구항원을 맞추면 거부반응을 약화시킬 수 있다. 류머티즘, 강직성 척추증, 중증 근무력증, 제1형 당뇨병 등의 자가면역 질환과 관계가 있음이 알려졌다.아울러 또 다른 자가면역뇌염인 항 NMDA수용체 뇌염은 환자 17명을 분석했지만 특정 유전자형과 관련이 없었다. 이순태 교수는 “항LGI1 뇌염은 최근 진단기술이 개발된 신종 뇌질환이다. 발병 원인을 찾기 위해, 국제적으로 경쟁이 치열했지만, 국내 연구진이 가장 먼저 원인을 밝힌 것”이라며 “유전자형 검사를 통해 기존 항체 진단방법의 정확성을 높일 수 있고, 동반된 종양의 유무를 판단하는 데도 도움이 된다”고 연구 의의를 설명했다. 주건 교수는 “최근 서울대병원 연구팀이 자가면역뇌염에 리툭시맵과 토실리주맵이 효과적인 치료법이라는 결과를 제시한 바 있다”며 “해당 유전자형으로 유발되는 병의 기전을 제어하는 치료법을 개발하여, 난치성뇌염 환자들에게 희망을 줄 수 있기를 바란다”고 밝혔다.자가면역뇌염은 진단과 치료가 쉽지 않다. 국내에서는 서울대병원에서 진단을 위한 원인 항체 검사가 가능하다. 치료로는 면역글로불린, 리툭시맵, 토실리주맵등 다양한 생물학적 제제를 사용한다. 그러나 치료효과는 우수하지만 자가면역뇌염에 보험급여 적용이 되지 않아 환자들의 부담이 매우 크다. 연구팀은 항NMDA수용체 뇌염 등 다른 자가면역뇌염의 발병 원인에 대한 연구를 지속하는 한편, 자가면역뇌염 치료제를 식약처 인증 받아 환자들에게 혜택을 늘릴 수 있는 방법에 대한 임상 연구도 계획중이라고 밝혔다. 이번 연구는 한국연구재단 뇌과학원천기술개발사업의 지원으로 수행됐으며, 최근 신경학분야의 최고 권위지인 미국신경학회보(Annals of Neurology)에 게재됐다.그림 설명자가면역뇌염(항LGI1 뇌염)에서 발견된 유전자형(HLA-DRB1*07:01)이 뇌에 있는 취약한 단백질(LGI1)을 인식하여 공격하도록 만드는 모식도. 원인 유전자형(HLA-DRB1*07:01) 안에 LGI1 단백질의 일부 아미노산 서열이 정확히 매칭되어 인식되고 있다.

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정확도 : 99% 2017.01.16