심장 스텐트 시술 후 예후를 예측할 수 있는 새로운 수치 밝혀져- 김효수 교수, 박준빈 전임의 연구팀, 1,636명의 관동맥질환자를 2년 추적 관찰한 결과, 혈중 알카라인-포스파테이즈 수치가 스텐트 삽입술 후의 예후를 예측함을 새롭게 밝혀져- 스텐트 삽입술을 시행한 관동맥질환자에서 혈중 알카라인-포스파테이즈 수치가 높으면, 향후 2년 동안의 사망, 심근경색증재발, 스텐트 혈전증의 발생이 증가해혈중 알카라인 포스파테이즈 수치(ALP, Alkaline phosphatase)가 스텐트 시술을 받은 관상동맥질환 환자의 예후를 예측하는 새로운 지표로 밝혀졌다. 스텐트 시술 후 심혈관질환 재발을 예상하고 최적의 치료 방향을 결정하는데 큰 도움이 될 것으로 기대된다. 서울대학교병원 순환기내과 김효수 교수, 박준빈 전임의 연구팀은 2003년 2월부터 2006년 6월까지 서울대학교병원에서 관상동맥 조영술과 스텐트 시술을 받은 1,636 명의 환자를 2년 이상 추적 관찰하였다. 연구팀은 혈중 ALP 수치에 따라 환자들을 63 IU/L 이하 군(541명)(이하 낮은 군), 63~78 IU/L 군(563명)(이하 중간 군), 78 IU/L 이상 군(532명)(이하 높은 군)으로 나누고 각 군당 총 사망율, 심혈관계 사망율, 심근경색증, 스텐트 혈전증의 발생 위험율을 서로 비교 하였다.그 결과, 혈중 ALP 수치가 증가함에 따라 심혈관질환 재발율이 증가하는 것으로 나타났다. ALP 수치가 높은 군은 낮은 군에 비해 총 사망율은 4.21배, 심혈관계 사망율은 3.92배, 심근경색 발생율은 1.98배, 스텐트 혈전증 발생율은 2.73배 높게 나타났다. 사진1 : 혈중 알카라인 포스파타아제 수치(ALP)와 총 사망률 사이의 연관성을 나타내는 그래프. 혈중알카라인 포스파타아제의 수치가 증가함에 따라 총 사망률의 로그 위험비가 증가하는 것을 볼 수 있다.세로축: 총 사망률의 로그 위험비 / 가로축: 혈중 알카라인 포스파타아제의 수치 특히 ALP는 기존의 대표적인 관상동맥질환 예후 표지자인 C-반응 단백(CRP, C-reactive protein)의 수치와 관련 없이 독립적으로 심혈관질환 재발율을 예측하는 것으로 나타났다.연구팀은 환자들을 혈중 ALP와 CRP 수치의 높고 낮음에 따라 4군으로 나눈 후 분석 한 결과, 혈중 ALP는 CRP의 높고 낮음과 상관없이 심혈관 질환을 예측하였다. 특히 ALP와 CRP가 모두 상승한 군에서는 다른 3군에 비해서 심혈관질환 재발율이 확연하게 증가하였다. 연구팀은 혈중 ALP 수치가 관상동맥질환 재발율을 예측할 수 있는 이유도 설명했다. organic pyrophosphate는 혈관이 딱딱하게 굳어지는 석회화를 억제하는 물질인데 ALP는 organic pyrophosphate의 분해를 촉진시켜 혈관이 석회화 되는데 기여한다고 알려져 있다. 연구팀은 관상동맥 조영술을 통해 관상동맥을 살펴본 결과 ALP 수치가 높을수록 관상동맥이 딱딱하게 굳어지는 석회화가 심한 것을 확인하였다. 이에 근거하여 ALP 수치가 높은 환자에서는 관상동맥 석회화의 발생율이 높아지고 이로 인해 관상동맥질환으로 인한 부정적인 예후의 발생 위험도 증가한다는 가설이 힘을 얻게 되었다. 최근 심혈관계 질환 분야에서는 조기 진단, 위험도 층별화, 치료 반응 평가, 예후 예측을 위해 유용한 생물학적 표지자 (biomarker)를 찾는 노력이 활발하다. 최근에는 개인별 맞춤 의료를 지향하면서, 이러한 생물학적 표지자에 대한 관심은 더욱 높아지고 있다. 하지만 아직까지 개발되어 있는 생물학적 표지자들은 그 유용성에 한계가 있는데, 대표적인 표지자인 CRP 조차도 심근경색증 환자의 41%에서는 예후를 예측하지 못한다는 결과가 보고되어 있다. 이러한 상황에서 ALP가 관동맥질환자의 예후 예측에 추가 정보를 제공할 새로운 생물학적 표지자로서의 가능성을 보여주었다. 김효수 교수는 “이번 연구는 관상동맥질환의 병태생리와 예후의 연관성을 증명한 독창적인 연구이다” 며 “관상동맥 석회화가 환자의 예후에 심대한 영향을 끼친다는 것을 최초로 증명하였다는 독창성을 인정받았으며 칼슘대사와 동맥석회화와 심혈관계 예후 사이의 연결을 최초로 제시하였다는 의미가 있다” 고 말했다.이 연구는 심혈관계 3대 권위지인 유럽심장저널 (European Heart Journal / Impact Factor 10.48점) 2012년 12월에 게재되었으며, '복지부의 선도형 세포치료 연구사업단'과 '교과부의 한국연구재단'의 지원으로 완성되었다. 사진2 : 유럽심장저널 개재 표지

레보도파에 의한 간독성 사례 약물안전센터/지역의약품안전센터 약사 윤진 파킨슨병 치료를 위해 64세 여자 2년 전 rasagiline 복용하였고 간 효소 수치 증가하여 약물 중단하였습니다. 이후 levodopa로 변경하였고 3개월 후 다시 간 효소 수치 증가 발생하였습니다. Levodopa 복용 전 aspartate AST(aminotransferase) 및 ALT(alanine aminotransferase)가 정상 범위 내였으나, levodopa 복용 14주 후에는 AST 84 IU/L , ALT 127 IU/L 로 증가했습니다. 이에 빠른 신경과 외래를 통해서 levodopa 유지 여부를 상의하시도록 안내했습니다. 약물 유발성 간 손상(Drug-Induced Liver Injury, DILI)은 특정 약물 투여 후 발생하는 간 손상을 의미하며 급, 만성 간질환의 원인이 되고 그 손상의 정도에 따라 급성 간부전이나 심각한 간경화까지 나타날 수 있습니다. 약물 유발성 간 손상은 병리학적 기전 및 발생시점에 따라서 용량 의존적이고 예측 가능한 빠르게 발생하는(약 투약 몇 시간에서 며칠 이내) 내인성 (intrinsic)과 용량 비의존적으로 예측이 어렵고, 대개 수주에서 수개월 후 나타나는 특이반응성 (idiosyncratic)으로 분류할 수 있습니다. 임상 양상에 따른 분류의 경우, ALT, ALP(alkaline phosphatase)와 같은 수치를 통해 R-value를 구하여 간세포 손상 (hepatocellular injury), 담즙 정체성 손상 (cholestatic injury) 그리고 혼합형 (mixed injury)로 구분할 수 있습니다. 약인성 간 손상의 치료는 원인 약물 중단, 지지 요법 및 6개월 이상 모니터링으로 요약할 수 있습니다. 약물 중단 시 levodopa, steroid와 같은 점진적 감량이 필요한 약물인지에 대한 확인이 반드시 먼저 필요합니다. 또한 면역 항암 치료 (immunotherapy) 유무와 임상약에 의해 발생하였는지에 대한 확인도 꼭 필요합니다. Paracetamo l(acetaminophen)이 원인 약제일 경우 N-acetylcysteine을 치료제로 사용할 수 있듯 특정 원인 약물에 따른 치료를 진행하기도 합니다. 대표적으로 leflunomide, terbinafine에 의한 경우 간 손상의 경우 cholestyramine로 치료하고, valproate가 원인 약물일 경우 carnitine을 통해 치료하기도 합니다. 약물 복용 후 간수치 증가 발생하여 약물 유발성 간손상이 의심될 경우, 약사로써 다음 5가지 사항 반드시 확인 필요합니다. 1. 투약 약물과 복용 기간 2. 구체적 수치와 검사 날짜 3. 증상 (피부변색, 피로감, 신손상, 과거 DILI 발생 유무) 4. 외부요인(바이러스 감염, 음주, 윌슨병, 간질환) 5. 위험인자(나이, 성별, 용량, 유전적 요소, 다른 약물과의 복용) 추가적으로 약물 중단 후 증상 호전 (dechallenge)에 대한 정보와 재투약시 간수치 증가 (rechallenge)에 대한 정보는 약물 유발성 간 손상 진단에 중요한 기준이 됩니다. 아울러, 의심 약물의 간 독성에 대한 문헌정보는 원인 약물 감별에 중요한 역할을 합니다. 참고문헌: 1. European association for the study of the liver. (2019). Clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of hepatology, 70(6), 1222-61. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014. 2. Koschel, J., Ray Chaudhuri, K., Tönges, L. et al. (2021). Implications of dopaminergic medication withdrawal in parkinson’s disease. J Neural Transm. https://doi.org/10.1007/s00702-021-02389-x 3. 한국임상약학회. (2017). 약물치료학(제4개정). 신일북스. 297-305 4. 서울대학교병원 약물안전센터 ㆍ 지역의약품 안전센터, 약제부. (2020). 약물안전자료집. 48-51